胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，由于其高度免疫抑制的微环境因素以及显著受限的T细胞浸润，对免疫治疗表现出持续的抵抗性。
2026年1月7日，上海交通大学王飞虎独立通讯在Science Advances 在线发表题为“STING stimulation via supramolecular prodrug hydrogel boosts innate-adaptive immune cross-talk to prevent glioblastoma recurrence”的研究论文。该研究设计了一种整合STING激动剂的前药水凝胶，该水凝胶可协同激活固有免疫与适应性免疫，以预防术后GBM复发。
研究发现，这种原位形成的水凝胶能与肿瘤切除手术无缝衔接，作为药物储库持续释放治疗剂至肿瘤部位，从而通过促进M1型巨噬细胞极化、抑制调节性T细胞活性并增强细胞毒性T淋巴细胞浸润来重塑肿瘤微环境，进而建立强大的抗肿瘤免疫应答。作为一种术后辅助疗法，该水凝胶能有效抑制原位GBM复发并延长动物生存期，同时建立针对肿瘤再攻击的持久免疫记忆。作者的研究结果证明了免疫工程化水凝胶在STING激活的免疫治疗中，对于预防切除术后GBM复发具有转化潜力。
展开剩余72%胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性且难以治疗的原发性恶性脑肿瘤。尽管采用最大范围手术切除联合辅助放疗与化学治疗的综合方案，超过三分之二的GBM病例仍出现瘤腔周围复发，这凸显了对更有效治疗策略的迫切需求。虽然免疫治疗已革新了多种晚期癌症的治疗，但脑肿瘤仍是这一治疗进展中的显著例外。通过对基因表达综合（GEO）数据库的分析，作者识别出GBM与正常组织相比具有独特的基因表达谱。值得注意的是，作者发现上调基因在与先天性和适应性免疫应答负调控相关的通路中显著富集。免疫谱分析显示，与正常组织（GSE397658）相比，GBM组织（GSM397636）中以组织驻留巨噬细胞为主，适应性免疫细胞则有限。具体而言，GBM组织富含免疫抑制性细胞群[如M2型巨噬细胞和调节性T（Treg）细胞]，但缺乏CD8+ T细胞，从而形成了一种促进肿瘤进展与复发的免疫抑制微环境。这些发现提示，调控免疫抑制细胞的耗竭同时增强CD8+ T细胞浸润，可能恢复抗肿瘤免疫并预防术后复发。
新近证据表明，干扰素基因刺激因子（STING）通路激活能有效增强肿瘤微环境（TME）内的先天性与适应性免疫应答。从机制上讲，STING激活驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1亚型表型转换，从而减少免疫抑制细胞向TME的浸润。此外，STING作为一种关键的胞质传感器，可检测内源性和外源性胞质DNA，继而通过下游信号级联反应启动I型干扰素（IFN）的产生。越来越多的证据表明，I型IFNs通过同时抑制Treg细胞活性和促进树突状细胞（DC）成熟来发挥免疫调节功能，从而促进T细胞群的激活与扩增。值得注意的是，紫杉醇（PTX）等化学治疗药物是强效的免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂，可通过清除肿瘤细胞触发肿瘤抗原释放。该过程增强了GBM的免疫原性，并促进DC介导的抗原呈递，最终有利于抗原特异性T细胞应答的产生。基于这些发现，作者推断PTX与STING激动剂的协同组合是一种有前景的治疗策略，可同时调动先天性与适应性免疫应答以对抗GBM。
模式机理图（图片源自Science Advances ）
尽管具有治疗潜力，但瘤内注射环二核苷酸（CDN）类STING激动剂的临床疗效因其生物利用度低和脱靶免疫相关不良反应而受限，这凸显了开发高效递送系统以优化其疗效的迫切需求。作者近期的研究表明，将化学治疗药物与自组装肽共价偶联，可促使其转化为基于前药的水凝胶剂，从而形成稳定的超分子纤维。通过采用“药物递送药物”策略，这种前药水凝胶剂可适用于多种治疗药物的局部递送，实现协同联合治疗。此外，此类前药水凝胶剂在生理条件下能发生快速的溶胶-凝胶转变，可直接注射至GBM手术切除腔并随后原位形成凝胶。基于这些观察，作者提出基于PTX的前药水凝胶剂可作为STING激动剂在术后脑肿瘤腔内局部给药的理想递送平台，在实现最大疗效的同时最小化全身毒性。
本文中，作者报道了一种基于PTX的前药水凝胶剂的开发，用于局部联合递送STING激动剂[2′3′-c-di-AM(PS)2(Rp, Rp) (CDA)]和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF；用于将DCs募集至水凝胶基质），并证明其具有增强先天性-适应性免疫交互作用及预防术后GBM复发的强大能力。作者的研究结果显示，这种双载药超分子前药纤维在腔内注射后能迅速形成稳定的水凝胶，作为原位药物储库，持续、局部地向残余肿瘤微卫星灶释放治疗药物。GM-CSF促进未成熟DCs募集至TME，使其捕获PTX诱导ICD所释放的肿瘤抗原。这些DCs随后被CDA激活，处理肿瘤抗原并促进CD8+ T细胞的激活及向肿瘤定向迁移。此外，CDA介导的STING激活触发M2型向M1型巨噬细胞的复极化，并抑制Treg细胞功能，从而重塑免疫抑制微环境。最终，肿瘤特异性T细胞浸润的协同增强与免疫抑制细胞群的耗竭显著阻止了GBM复发并延长了动物的生存期。
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